近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院風濕免疫病學研究所沈南教授團隊在最新一期《自然-通訊》發表文章。該研究以疾病的空間基因組學為核心，整合遺傳學、表觀組學、CRISPR篩選等技術，深度解析了基因組非編碼區變異導致狼瘡關鍵轉錄因子異常表達的生物學機制。
論文成果刊發。采訪對象供圖
系統性紅斑狼瘡是一種與遺傳因素密切相關的自身免疫性疾病，目前發現的狼瘡相關易感位點絕大部分位于基因組的非編碼區，但具有挑戰的問題是如何從復雜基因組暗物質中挖掘出具有功能的基因變異并明確其調控的靶基因。沈南教授帶領的團隊近年來成功構建了新型基因組編輯和空間基因組學的研究體系，圍繞該關鍵問題取得一系列突破性進展。
據悉，轉錄因子是與特異性DNA序列結合調控基因表達的蛋白。在自身免疫病中，轉錄因子異常表達介導疾病關鍵信號通路的激活參與疾病的發生發展，闡明狼瘡關鍵轉錄因子的失常機制有助于發現新的治療靶點和開發新型的治療方法。轉錄因子IRF8對免疫細胞的發育分化及活化具有重要的功能，而在狼瘡病人外周血淋巴細胞內存在明顯的異常表達，基因敲除小鼠模型也證實了其在狼瘡發病中的重要作用。但目前對IRF8異常表達的機制并不清楚。
該研究立足于遺傳學角度解析IRF8異常表達的機制。通過多個人群GWAS數據分析，發現在IRF8基因座區域存在多個自身免疫病相關的易感位點，同時由于連鎖不平衡，使得相關位點的數量進一步增加，為鑒定功能性的疾病易感位點增加了極大難度。為解決該問題，研究人員利用CRISPR array方法對相關疾病易感位點進行了高通量篩選，發現定位于IRF8下游大約64kb的SNP（rs2280381）所在基因組區域作為一個增強子，在單核細胞內特異性調控IRF8表達。
為解析該增強子發揮功能的機制，研究人員采用三維空間組學技術發現該增強子區域與IRF8啟動子在空間結構上彼此靠近發揮調控功能。有趣的是，該空間結構的形成需要增強子RNA參與，增強子RNA同時作為腳手架募集表觀修飾酶TET1，影響染色質的三維結構和表觀修飾調控IRF8的表達。通過對基因組精準編輯產生不同基因型的細胞系的功能研究揭示SLE病人攜帶的致病性變異可影響增強子核心序列與轉錄因子的結合，改變增強子表觀修飾信號和染色體開放狀態，導致IRF8表達調控失衡。該研究為鑒定功能性疾病易感位點，解析疾病關鍵轉錄因子異常表達的機制提供了一個經典的范例。而發現的疾病細胞特異性增強子，可以作為潛在的治療靶點，細胞特異性的調控轉錄因子的表達，實現疾病的精準治療，具有一定的臨床轉化意義。
該文章的通訊作者為上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院沈南教授和侯國俊博士，第一作者為上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院博士生周甜、博士生朱心怡和深圳福田風濕病?？漆t院葉志中主任醫師。
（來源：科技日報）
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